Struktur 'Fuzzy Coat' Protein Tau Ditemukan: Harapan Baru Alzheimer

Penyakit Alzheimer merupakan salah satu tantangan kesehatan global terbesar, termasuk di Indonesia, di mana populasi lansia terus bertambah. Penyakit neurodegeneratif ini secara perlahan merenggut memori dan fungsi kognitif, dan hingga kini, pengobatan yang efektif masih terus dicari. Salah satu ciri khas Alzheimer adalah akumulasi protein bernama Tau di otak, yang membentuk gumpalan kusut, sering disebut sebagai fibril. Tingkat keparahan penggumpalan ini berkorelasi langsung dengan tingkat keparahan penyakit. Protein Tau, yang juga dikaitkan dengan berbagai penyakit neurodegeneratif lainnya, biasanya tidak berstruktur, tetapi dalam kondisi patologis, ia memiliki inti yang kaku dan teratur, dikelilingi oleh segmen yang lebih fleksibel. Segmen-segmen fleksibel inilah yang membentuk "fuzzy coat" atau mantel kabur, yang berperan penting dalam cara Tau berinteraksi dengan molekul lain.

Revolusi Pemahaman Alzheimer: Menguak Misteri Protein Tau

Selama bertahun-tahun, misteri seputar struktur protein Tau yang kompleks menjadi penghalang utama dalam pengembangan terapi Alzheimer. Namun, tim kimiawan dari MIT kini telah membuat terobosan signifikan. Untuk pertama kalinya, mereka berhasil menggunakan spektroskopi Nuclear Magnetic Resonance (NMR) untuk menguraikan struktur "fuzzy coat" ini. Penemuan ini membawa harapan baru dalam upaya pengembangan obat yang dapat mengganggu penumpukan protein Tau di otak, sebuah langkah krusial dalam memerangi Alzheimer.

"Fuzzy Coat": Pelindung atau Target Obat?

Profesor Kimia MIT, Mei Hong, yang juga merupakan penulis senior studi baru ini, menekankan pentingnya penemuan ini. "Jika kita ingin memecah fibril Tau ini dengan obat molekul kecil, maka obat-obatan ini harus mampu menembus 'fuzzy coat' tersebut," jelasnya. "Itu akan menjadi upaya penting di masa depan." Penelitian yang dipimpin oleh mahasiswa pascasarjana MIT, Jia Yi Zhang, ini telah dipublikasikan di Journal of the American Chemical Society, dengan kontribusi dari mantan postdoc MIT, Aurelio Dregni. Penemuan ini bukan hanya sekadar identifikasi struktur, tetapi juga membuka jendela ke dalam mekanisme fundamental penyakit.

Inovasi NMR dari MIT: Menembus Kekaburan Struktur

Dalam otak yang sehat, protein Tau berperan penting dalam menstabilkan mikrotubulus, yang merupakan bagian integral dari struktur sel. Namun, ketika protein Tau salah lipat atau mengalami perubahan, mereka membentuk gumpalan yang berkontribusi pada penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan demensia frontotemporal. Menentukan struktur kusut Tau selalu menjadi tantangan karena sekitar 80 persen protein tersebut berada di "fuzzy coat", yang sifatnya sangat tidak teratur atau disordered. Bagian ini cenderung berubah-ubah strukturnya, sehingga teknik karakterisasi standar seperti mikroskopi krio-elektron dan kristalografi sinar-X sulit menangkapnya. Sebagian besar peneliti sebelumnya lebih berfokus pada inti kaku fibril Tau yang terbuat dari lembaran beta yang terlipat, mengabaikan "fuzzy coat" yang dinamis ini.

Dari Kaku ke Lentur: Memahami Dinamika Protein Tau

Melalui studi inovatif ini, para peneliti MIT mengembangkan teknik NMR yang memungkinkan mereka mempelajari seluruh protein Tau. Dalam salah satu percobaan, mereka berhasil memagnetisasi proton di dalam asam amino yang paling kaku, lalu mengukur berapa lama waktu yang dibutuhkan agar magnetisasi tersebut berpindah ke asam amino yang lebih mobile. Pendekatan ini memungkinkan mereka melacak pergerakan magnetisasi dari daerah kaku ke segmen fleksibel, dan sebaliknya. Dengan cara ini, para peneliti dapat memperkirakan kedekatan antara segmen kaku dan mobile. Mereka juga melengkapi percobaan ini dengan mengukur tingkat pergerakan asam amino yang berbeda di dalam "fuzzy coat". "Kami kini telah mengembangkan teknologi berbasis NMR untuk memeriksa 'fuzzy coat' dari fibril Tau lengkap, memungkinkan kami menangkap baik wilayah dinamis maupun inti kaku," kata Hong.

Untuk fibril spesifik ini, para peneliti menunjukkan bahwa struktur keseluruhan protein Tau, yang mengandung sekitar 10 domain berbeda, memiliki kemiripan dengan burrito, dengan beberapa lapisan "fuzzy coat" yang melilit inti yang kaku. Berdasarkan pengukuran dinamika protein mereka, para peneliti menemukan bahwa segmen-segmen ini terbagi menjadi tiga kategori. Inti fibril yang kaku dikelilingi oleh wilayah protein dengan mobilitas menengah, sedangkan segmen yang paling dinamis ditemukan di lapisan terluar.

Segmen "fuzzy coat" yang paling dinamis kaya akan asam amino prolin. Dalam urutan protein, prolin ini berada dekat dengan asam amino yang membentuk inti kaku, dan sebelumnya dianggap sebagian tidak bergerak. Namun, ternyata mereka sangat mobile, menunjukkan bahwa wilayah kaya prolin yang bermuatan positif ini ditolak oleh muatan positif dari asam amino yang membentuk inti kaku. Model struktural ini memberikan wawasan tentang bagaimana protein Tau membentuk gumpalan di otak, jelas Hong. Mirip dengan bagaimana prion memicu protein sehat untuk salah lipat di otak, diyakini bahwa protein Tau yang salah lipat menempel pada protein Tau normal dan bertindak sebagai cetakan yang menginduksi mereka untuk mengadopsi struktur abnormal.

Implikasi Penelitian: Harapan Baru bagi Pasien di Indonesia

Secara prinsip, protein Tau normal ini dapat menempel pada ujung filamen pendek yang ada atau menumpuk di sisi-sisinya. Fakta bahwa "fuzzy coat" melilit inti kaku menunjukkan bahwa protein Tau normal lebih mungkin menempel pada ujung filamen untuk menghasilkan fibril yang lebih panjang. Penemuan ini memiliki implikasi besar bagi Indonesia, di mana jumlah penderita Alzheimer terus meningkat seiring dengan bertambahnya harapan hidup. Dengan pemahaman yang lebih baik tentang struktur dan dinamika "fuzzy coat", peneliti dan industri farmasi dapat merancang obat yang lebih spesifik dan efektif untuk mencegah atau bahkan membalikkan proses penggumpalan Tau.

Tantangan dan Arah Penelitian Selanjutnya

Para peneliti kini berencana untuk mengeksplorasi apakah mereka dapat merangsang protein Tau normal untuk berkumpul menjadi jenis fibril yang terlihat pada penyakit Alzheimer, menggunakan protein Tau yang salah lipat dari pasien Alzheimer sebagai cetakan. Penelitian yang didanai oleh National Institutes of Health ini menjadi tonggak penting dalam upaya global melawan Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya, memberikan harapan bagi jutaan orang di seluruh dunia, termasuk di Indonesia, untuk masa depan yang lebih sehat dan berdaya.